近日，一個國際委員會發(fā)布報告強調(diào)稱，因安全性和有效性還未達標，基因編輯技術不能用來編輯人類胚胎，至少不能將編輯過的胚胎植入子宮用于生育目的——
“基因編輯對人類而言是一項革命性的技術，未來人類通過這項技術，可以攻克很多現(xiàn)在難以治愈的疾病，甚至這種基因編輯技術將改變我們的星球。”南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室特聘研究員、博士生導師帥領感慨地說。
不過近日，一個國際委員會發(fā)布報告稱，可遺傳人類基因組編輯(HHGE)當前還達不到安全、有效地應用于人類的相關標準，各國在決定是否批準這類技術進入臨床應用前，應展開廣泛的討論并進行嚴格監(jiān)督。據(jù)《科學》雜志報道，該報告強調(diào)的是，基因編輯不能用來編輯人類胚胎，至少不能將編輯過的胚胎用于生育目的。
此報告發(fā)布后，引起了廣泛關注，目前全世界很多生物技術公司都在進行基因療法的研發(fā)，有些甚至已經(jīng)進入臨床，這個報告是否會影響基因療法的發(fā)展?
基因編輯是基因療法關鍵一環(huán)
“基因編輯技術已經(jīng)有半個多世紀的歷史，但真正發(fā)展起來，是伴隨著被稱為‘基因魔剪’的CRISPR基因編輯技術的出現(xiàn)。”帥領介紹，以前的基因編輯是需要DNA雙鏈的同源重組，需要物理化學的辦法讓DNA雙鏈斷裂，這種斷裂的概率很低，同源重組的概率也就很低。
CRISPR是原核生物基因組內(nèi)的一段重復序列，是生命進化歷史上細菌和病毒進行斗爭產(chǎn)生的免疫武器。帥領解釋說，病毒能把自己的基因整合到細菌，利用細菌的細胞工具，為自己的基因復制服務。但細菌為了防止病毒的侵入，清除入侵病毒的外來基因，自身會進化出DNA的切割機制，也就是CRISPR-Cas9系統(tǒng)，利用這個系統(tǒng)，細菌可以不動聲色地把外源病毒基因從自己的基因組上切除。
“利用Cas9蛋白，人類改良了基因編輯技術，能把一段作為引導工具的小RNA切入DNA，從而能對基因進行定點切斷或改變。這就大大提高了基因編輯的準確度和效率。”帥領說，之前的基因編輯都是通過基因誘變，最終的產(chǎn)物無法把握，而應用CRISPR就可以做精準的基因修飾。
“基因編輯聽起來或許比較‘高冷’，但其實平時我們從醫(yī)生那里聽到的基因療法就是應用了基因編輯技術。”帥領說，目前，基因編輯技術被廣泛地應用于醫(yī)療領域，其中最先應用的領域就是治療血液病。
“不過基因編輯并不等于基因療法�；虔煼ㄊ且环N通過修飾人類基因來治療或治愈疾病的技術，需要很多生物技術共同完成，比如細胞培養(yǎng)、免疫療法、基因載體等，但是基因編輯是基因療法中的一個不可或缺的關鍵一環(huán)。”帥領解釋道。
編輯體細胞不涉及倫理爭議
報告里反復強調(diào)，“人類胚胎的基因組一旦被編輯，除非有確切證據(jù)顯示精準改變基因組能帶來可靠結果，且不會導致意想不到的變化，否則不應該用于生育。”“這種‘設計嬰兒’涉及倫理和多種技術問題——編輯人類胚胎的主要危險在于會出現(xiàn)意想不到的‘脫靶效應’，且這些DNA變化在胚胎植入母體前無法檢測到。”
“之所以目前不能編輯人類胚胎的基因組，主要是倫理問題。”帥領說，人的胚胎受精后，14天就會發(fā)育出神經(jīng)細胞，理論上就是一個人了，原則上就不能進行改造處理。在臨床上曾經(jīng)有針對異常胚胎進行基因編輯的實驗研究，嚴格說也是打了個擦邊球。
“還有就是脫靶效應，比如我們想刪除A基因，但是最終刪除的是B基因，這個問題目前還無法很好地解決。”帥領介紹。
“此外，所有生命現(xiàn)象都是多基因、多網(wǎng)絡的復雜調(diào)控過程，以目前人類對基因的研究，還不能完全準確地了解每個基因的用途。”目前對人類胚胎的基因編輯主要用于研究目的，比如2017年，美國俄勒岡健康與科學大學(OHSU)研究人員利用CRISPR技術，對大批單細胞胚胎的DNA進行了基因編輯，編輯后的胚胎沒有植入子宮，只是通過實驗證明，在糾正導致遺傳性疾病的缺陷基因過程中，CRISPR技術既安全又高效。
“任何技術應用于臨床，都應先進行很好的安全性評估。”帥領說，目前的基因療法針對人的體細胞進行基因編輯，比如人體組織、臟器等，不是用來產(chǎn)生一個人，就不會涉及到倫理問題。
“其實基因編輯并不可怕，可怕的是拿人類胚胎進行基因編輯。”帥領認為。
基因載體和免疫排斥仍是未解難題
在過去半個世紀里，基因療法吸納了幾乎所有生物技術的成果，它為腫瘤和遺傳病等疾病的臨床治療帶來了新的選擇。
“脫靶效應只是基因編輯目前無法解決的難題，基因療法涉及到更多的技術，各個環(huán)節(jié)都有一些困難需要解決。”帥領介紹。
比如，基因療法往往需要載體的幫助才能將治療性基因輸送到特定的組織和器官中，因此理想的載體也是基因療法的關鍵。“常用的基因治療載體分為病毒載體和非病毒載體兩大類。”帥領介紹，其中，病毒載體運用得比較廣泛，主要包括逆轉錄病毒(RV)、慢病毒(LV)、腺病毒(ADV)以及腺相關病毒(AAV)等。據(jù)統(tǒng)計，已經(jīng)上市的基因療法產(chǎn)品中，有13款是基于病毒載體的，只有3款是基于非病毒載體的。
病毒載體還存在著諸如插入誘變、致癌，免疫反應和炎癥加劇等風險。此外，病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)存在較高的技術壁壘。而非病毒載體雖然具有低免疫原型、低成本、易規(guī)�；葍�(yōu)點，有更好的臨床應用前景，但還存在較多未解決的問題，如轉染效率低、細胞毒性大、靶向性不高等。
“在完全實現(xiàn)基因編輯臨床治療之前，需要解決包括如何實現(xiàn)高遞送效率，如何實現(xiàn)高容量載體并且實現(xiàn)高效遞送，以及如何提供瞬時高表達的載體等一系列問題。”帥領說。
此外，免疫反應也是基因療法的一大難題。任何時候進入人體的異物，都會遭到免疫系統(tǒng)的攻擊，被基因療法修正的細胞也不例外，這使得療效降低。尋找一個適當?shù)牟《咀⑸淞�，既能躲過免疫系統(tǒng)攻擊，又能產(chǎn)生治療效果，也成為科學家們努力的方向。
盡管目前難度還很大，但是基因療法前景廣闊。帥領舉例表示，比如有些先天性耳聾是基因導致的，可以通過基因修飾治療這種疾病，目前在小鼠身上已經(jīng)取得成功。此外由于腫瘤存在特異性，很難通過某種藥物治療。目前主要是以外科手術為主，但是很難切除干凈，容易復發(fā)。如果通過基因療法，從根本上清除導致癌變的基因，就能實現(xiàn)治愈的目的。
“如果說20世紀是藥物治療的時代，那21世紀是細胞和基因療法共存的時代。”帥領表示，雖然編輯人類胚胎存在各種限制，但對于基因療法的發(fā)展，我們應充滿信心。 |
